Khâm sứ Tòa Thánh (Apotolic Delegate) mặc dù chỉ giữ mối liên lạc giữa Giáo hội và nước bản địa về mặt tôn giáo nhưng cũng giữ một chút việc về ngoại giao.

Khâm sứ tại vùng Đông Dương (Khâm sứ tại Huế)

Ngày 25 tháng 5 năm 1925, Giáo hoàng Piô XI đã cho lập Tòa Khâm sứ Đông Dương (gồm lãnh thổ của Việt Nam, Lào, Campuchia) và Thái Lan, và cử Giám mục Constantin Ajutti làm Khâm sứ Tòa Thánh tại vùng Đông Dương, nhưng chủ yếu là tại Việt Nam. Ban đầu, Khâm sứ Ayuti đặt văn phòng tạm tại Hà Nội. Nhưng vào lúc bấy giờ, dù Hà Nội có vị trí quan trọng nhưng Huế mới là kinh đô của Việt Nam. Vì vậy, sau này, trụ sở Tòa Khâm sứ ở Liên Bang Đông Dương đã được về Huế, gần Nhà thờ chính tòa Phủ Cam[21]. Trong nhiệm kỳ của mình, Giám mục Ajutti luôn xúc tiến cụ thể và tích cực việc hình thành hàng giáo phẩm người bản xứ. Kết quả cụ thể nhất là Toà Thánh đã chọn linh mục người Việt đầu tiên là Gioan Baotixita Nguyễn Bá Tòng làm Giám mục. Ông qua đời khi đang tại nhiệm, trước khi Trụ sở Tòa Khâm sứ tại Huế được khánh thành ngày 1 tháng 5 năm 1928.

Liên tục trong 25 năm sau đó, các Khâm sứ kế vị là Giám mục Columban Dreyer (1928-1937) và Giám mục Antonin Drapier (1937-1950) đều đặt Toà Khâm sứ tại Huế.

Khâm sứ tại Hà Nội

Năm 1945, Việt Nam tuyên bố độc lập. Từ đó, Huế không còn là kinh đô của Việt Nam và Hà Nội trở thành thủ đô của Việt Nam. Năm 1950, Giáo hoàng Piô XII đã bổ nhiệm Giám mục John Dooley, người Ireland, làm Khâm sứ tại Đông Dương và ngày 18 tháng 10 năm 1951, Khâm sứ Dooley đã quyết định dời trụ sở Toà Khâm sứ từ Huế ra Hà Nội và đặt cạnh Tòa Giám mục Hà Nội.

Sau Hiệp định Genève 1954, Khâm sứ Dooley vẫn tiếp tục giữ cương vị đại diện chính thức của Tòa Thánh tại Hà Nội tới năm 1959. Năm 1954, khi Việt Nam tạm bị chia cắt thành hai vùng tập kết quân sự để chuẩn bị Tổng tuyển cử theo Hiệp định Geneva 1954, Khâm sứ Dooley vẫn ở lại Tòa Khâm Sứ tại Hà Nội cho đến năm 1959. Sau đó, Khâm sứ Dooley vì lý do sức khỏe nên đã rời Hà Nội. Người thay thế ông với cương vị Khâm sứ tạm thời (do chưa được Giáo hoàng bổ nhiệm) là Linh mục Terence O'Driscoll, nhưng sau cũng bị Việt Nam Dân chủ Cộng hòa trục xuất khỏi Việt Nam vào tháng 9 năm 1959.[22][23]

Khâm sứ tại Sài Gòn

Tại Miền Bắc Việt Nam, do hoàn cảnh bị cô lập nên Khâm sứ Dooley không thể liên lạc được với các quốc gia thuộc quyền khác nên ngày 15 tháng 2 năm 1956, Tòa Thánh đã cử Giám mục Giuseppe Caprio làm Thanh tra Tông tòa tại thủ đô Sài Gòn của Việt Nam Cộng hòa. Năm 1957, Thanh tra Tông Tòa Sài Gòn được nâng lên thành Đại lý Khâm sứ tại Sài Gòn (Régent Apostolique).

Ngày 9 tháng 12 năm 1955, Tòa Thánh chính thức công nhận chính quyền Việt Nam Cộng hòa. Sau khi Việt Nam Dân chủ Cộng hòa trục xuất Linh mục Terence O'Driscoll khỏi Hà Nội thì Đại lý Khâm sứ tại Sài Gòn được nâng lên thành Khâm sứ Tòa Thánh tại Sài Gòn, cử Giám mục Mario Brini giữ chức khâm sứ để giữ mối liên lạc giữa Tòa Thánh ở Miền Nam Việt Nam, Lào và Campuchia. Giám mục Mario Brini là người có đóng góp lớn trong việc Tòa Thánh quyết định thiết lập Hàng Giáo phẩm Công giáo Việt Nam vào ngày 24 tháng 11 năm 1960. Năm 1964, trách nhiệm liên hệ giữa Tòa Thánh với Lào được chuyển giao cho Tòa Khâm sứ Bangkok còn tại Sài Gòn đảm nhận cho lãnh thổ Nam Việt Nam và Campuchia.

Ngày 17 tháng 6 năm 1964, Giáo hoàng Phaolô VI đã cho đổi Khâm sứ Tòa Thánh tại vùng Đông Dương (Việt Nam, Lào, Campuchia) thành Khâm sứ Tòa Thánh tại Việt Nam và bổ nhiệm Giám mục Angelo Palmas vào chức vụ Khâm sứ Tòa Thánh tại Việt Nam, trụ sở đặt tại Sài Gòn. Ông rời Việt Nam ngày 19 tháng 4 năm 1969 để nhận chức Sứ thần Tòa Thánh tại Colombia.